【編者按】本文來源：Scientific American，作者May-Britt Moser和Edvard I. Moser，由王婉婷、張巨岩原創編譯。原標題為《大腦GPS：尋路神經系統如何導航？》
在擁有GPS之前，人類是如何導航的？
May-Britt
Moser和Edvard I. Moser背景介紹：
May-Britt Moser和Edvard I. Moser在位於挪威特隆赫姆的挪威科技大學擔任心理學系教授。他們在2007年共同創立了卡夫利科系統神經科學研究所（Kavli Institute for
Systems Neuroscience），2013年共同創立了神經計算中心，這兩個機構都在挪威科技大學內。由於發現了大腦的定位系統，他們與倫敦大學學院的John O’Keefe共同分享了諾貝爾生理和醫療獎。
我們駕駛汽車或是飛機的能力——甚至是在城市街道間穿行的能力——已經完全被全球定位系統（GPS）的發明所改變。
在擁有GPS之前，我們是怎樣導航的呢？近來的研究發現，哺乳動物大腦中有一種精巧到讓人驚歎的、像是GPS一樣的跟蹤系統，這樣的系統引導著我們從一個地點前往下一個地點。
就像我們手機和汽車裡的GPS一樣，我們的大腦也會通過整合多種與位置和時間流逝有關的信號來估算我們現在在哪裡、又將要往哪裡去。大腦通常用最小的努力來完成這些計算，所以我們幾乎意識不到計算的存在。只有當我們迷路了、或者當我們的導航技能因為受傷或是神經退行性疾病而有了損傷，我們才會察覺到，這種繪製地圖然後導航的系統對於我們的生存來說是多麼重要。
分辨出我們在哪裡以及我們需要去哪裡的能力對於生存來說是至關重要的。沒有這種能力的話，我們——與所有其他的動物一樣——將無法找到食物，也無法繁衍後代。個體，以及整個種族，都將滅絕。
與其它動物相比，哺乳動物的導航系統尤為精密。簡單的線蟲Caenorhabditis elegans只有302個神經元，幾乎僅僅通過嗅覺信號來導航，沿著氣味濃度梯度上升或是下降的路線移動。
神經系統更複雜的動物，比如沙漠蟻和蜜蜂，會利用更多策略來找到路線。其中一種方法叫做路徑整合（Path
integration），一種像GPS一樣的機制：
神經元根據對相較於出發點的方向和移動速度的監控，進行位置計算——這種任務的完成無需參照物理地標之類的外界線索。在脊椎動物，特別是哺乳動物中，這讓個體在環境中定位自身位置的能力變得更為複雜。
哺乳動物對於形成神經地圖的能力——一群一群的神經細胞以能夠反映出周圍環境和環境中自身位置的形式放電（fire），所形成的腦電信號的模式——非常依賴，這一點超過了任何其它種類的動物。大部分人認為這種心理地圖（mental maps）的形成發生在皮層（cortex），這種大腦的皺巴巴的上層組織在進化中很晚才發育出來。
在過去的幾十年間，研究者們僅僅對於當一個動物移動時大腦如何形成並更新這些地圖有了深度的瞭解。最近的研究主要在鼠類身上完成，揭示了導航系統包括一些特化的細胞類型，它們在持續地計算著個體的位置、移動距離、移動方向、以及移動速度。這些不同的細胞共同形成了一幅本地位置的動態地圖，不僅在當下工作著，也能被存為記憶留待日後調用。
| 空間的神經科學 A NEUROSCIENCE OF SPACE
對於大腦的空間地圖的研究由加利福尼亞大學伯克利分校心理學教授Edward C. Tolman率先展開，1918年到1954年間他為此做了許多工作。在Tolman之前，實驗室中對於大鼠的實驗，似乎暗示了動物通過對行動路徑上的連續刺激作出反應——以及進行記憶——來找到要走的路。比如，在學習穿越一個迷宮時，它們被認為回憶了自己從迷宮入口走到出口的幾次旅程。然而，這個想法沒有考慮到動物們可能會視覺化一張迷宮的整體地圖來規劃最佳路線。
Tolman從根本上粉碎了當時流行的觀點。他觀察到老鼠會走捷徑或是走彎路，在它們只走過一次迷宮的情況下，當時的觀點並不能預期會發生這樣的行為。根據他的觀察，他提出了一個新設想：動物們會形成對應於外部世界中空間幾何的心理地圖；它們也會記錄下動物們在某個地點經歷過的事件的資訊。
Tolman的這些想法在1930年左右的時候第一次提出，之後幾十年一直飽受爭議。對這個理論的接受進展十分緩慢，一部分是因為它純粹是基於觀察實驗動物的行為而得出的，而實驗動物的行為可以用許多理由來解釋。這種對應於外部環境的內部地圖是否存在於動物的大腦中，Tolman對此沒有方法或是工具來進行檢測。
直到大約40年後，在對於神經活動的研究中才發現了支持心理地圖的直接證據。1950年代微型電極的發展，使得監控清醒動物腦內單個神經元的電活動成為可能。這些非常細小的電極讓研究者們在動物們自由行動時也可以確認單個神經元是否放電。一個細胞“放電”說的是當它引起了一個動作電位——神經細胞膜上電壓的短暫改變。動作電位讓神經元釋放神經遞質分子，以此將信號從一個神經元傳遞到另一個神經元。
倫敦大學學院的John O’Keefe用微型電極監測了大鼠海馬體中的動作電位。幾十年以來，海馬體因為對於記憶功能的重要性而頗具聲名。在1971年，他報告了當大鼠待在盒子裡的某個位置，海馬體中的一些神經元會放電——因此，他將這些神經元命名為位置細胞。O’Keefe觀察到，不同的位置細胞在大鼠處於盒子的不同位置時放電，並且所有這些細胞的放電模式共同形成了盒子裡的地圖。從電極中可以讀出多個位置細胞的共同活動，以此判斷這個動物在任意給定時間時所處的精確位置。1978年，O’Keefe和他的同事Lynn
Nadel（現在任職于亞利桑那大學）猜測，這些位置細胞事實上就是Tolman提出的認知地圖的組成部分之一。
在擁有GPS之前，人類是如何導航的？
| 皮質地圖 A CORTICAL MAP
位置細胞的發現為探索大腦皮層最深層的部分——距離感覺皮層（接收來自感受器的信號）和運動皮層（發射用於啟動或是控制運動的信號）最遠的地方——打開了一扇窗。1960年代末期，當O’Keefe開始他的研究時，對於神經元什麼時候啟動或是關閉（switch on and off）的瞭解，很大程度上局限在被稱為初級感覺皮層（primary
sensory cortices）的區域裡，因為這個區域的神經活動可以通過光、聲以及觸覺的感覺輸入進行直接控制。
那個時代的神經科學家們猜測，海馬體距離感知器官太遠，無論通過什麼方式來處理輸入信號，人類都難以從微型電極的記錄中解讀出來。在海馬體中發現能夠創建動物所在地點即時環境地圖的神經元，打破了這種猜測。
雖然這一發現非常驚人，並且意味著位置細胞在導航系統中佔據一席之地，但是在它們被發現以後的幾十年間，始終沒有人知道它們到底扮演著什麼樣的角色。位置細胞位於海馬體中一片叫做CA1的區域，這裡是海馬體其他區域產生的信號傳導鏈（signaling chain）最後抵達的終點。有人假設，位置細胞接收了許多來自其他海馬體區域的與導航相關的關鍵計算結果。在2000年代早期，我們兩人決定進一步探索這個想法——在我們在位於特隆赫姆的挪威科技大學中新建立的實驗室裡。這個追求最終帶來了巨大的發現。
與Menno Witter（現在任職於我們的研究所）以及一群非常有創造力的學生們一同合作，我們從破壞向位置細胞傳遞資訊的神經回路的一部分、然後使用微型電極來監測大鼠海馬體中的位置細胞的活動開始。我們預期這項研究將會證明這個回路對於位置細胞的良好運作是非常重要的。讓我們意外的是，位於CA1區域這個回路終點的神經元，當動物抵達特定位置時仍然會放電。
我們團隊不得不總結，位置細胞無需依賴於海馬體回路來測量動物的方位。於是我們的注意力轉向了我們唯一沒有干涉到的神經通路：內嗅皮質（entorhinal cortex），一塊將周圍皮質聯繫在一起的連接區域，與CA1的直接連接。
2002年，仍然與Witter一起合作，我們在內嗅皮質中植入了微型電極，然後在動物們完成與之前我們做的位置細胞研究中差不多的任務時記錄神經電活動。我們將微型電極安插在內嗅皮質中與位置細胞直接連接的區域。我們發現，許多內嗅皮質中的細胞會在動物們處於特定位置時放電，與位置細胞的行為非常像。但與位置細胞不同的是，內嗅皮質中的單個細胞不只在大鼠處於圍場（enclosure）中某一個位置時才放電，而是在許多位置時都會放電。
這些細胞最讓人震驚的是它們放電的方式。它們的活動模式一直到我們在2005年擴大了圍場大小後才變得明顯起來。將圍場擴大到某個尺寸以後，我們發現，引起一個內嗅細胞放電的多個位置形成了六邊形的六個頂點。這個內嗅細胞——我們命名為網格細胞（grid cell）——在動物經過其中每個頂點時都會放電。
這些六邊形覆蓋了整個圍場，看上去像是形成了一個個分開的網格單元——與道路地圖上座標線形成的方形網格異曲同工。這樣的放電模式提出了一種可能性：網格細胞與位置細胞不同，提供的是關於距離和方向的資訊，以此説明動物無須依賴於環境輸入、只憑藉來自身體運動的內部線索來追蹤自己的移動軌跡。
當我們檢查內嗅皮質不同位置的細胞的活動時，網格的一些方面也有變化。在背側接近於頂端的區域，那裡的細胞產生的圍場網格包含許多緊密排列的六邊形。六邊形的大小可以通過一系列步驟（或者說模組，modules）來放大——隨著你向內嗅皮質的下側，或者說腹側，移動。六邊形網格在每個模組中都有特定的、與其他模組中不同的距離（spacing）。
網格細胞的距離在每個連續模組中的下移（moving downward）可以通過將前一個模組中的細胞間距和大約為1.4的係數（準確來說是2的平方根）相乘來決定。在位於內嗅皮質最頂端的模組中，一隻在六邊形網格的一個頂點上啟動了網格細胞的大鼠，將會需要移動30到35釐米才能抵達下一個相鄰的頂點。在下一個往下一層的模組（the next module down）中，它則需要移動42到49釐米，距離這樣漸漸變長。在最下方的模組裡，這段移動距離攀升到了幾米。
我們對於網格細胞和它們整潔的組織感到非常興奮。在皮層的大部分區域，神經元的放電模式顯得混亂而難以理解，但在這裡，在這個皮層的深層區域，有一群細胞在以可預測的、有規律的模式放電。我們急切地想要繼續探索。但是，在描繪哺乳動物所處世界的地圖的系統中，並不僅僅只有這些網格細胞和位置細胞——其他的驚喜也在等著我們。
早在1980年代中期和1990年代早期，紐約州立大學下州醫療中心（SUNY Downstate Medical Center）的James B.
Ranck和現在任職于達特茅斯學院的Jeffrey S. Taube就在海馬溝回前部——連接海馬體的另一塊皮質區域——發現了頭部方向細胞（head-direction cells）。
我們的研究發現，這些細胞同樣也存在於內嗅皮質中，混在網格細胞之間。許多內嗅皮質中的頭部方向細胞與網格細胞有一樣的功能：圍場中它們放電的位置同樣也形成了網格，但這些細胞只有在大鼠在這個位置並且面朝特定方向時才會被啟動。這些細胞看上去為動物提供了指南針一樣的資訊；通過監控這些細胞，你可以讀出這個動物在任何時間相對于周圍環境的方向。
幾年以後，我們在2008年的時候在內嗅皮質中又發現了一種新的細胞類型。當動物接近牆壁、圍場邊緣、或是其他隔斷時，這些邊界細胞（border cells）就會放電。這些細胞似乎能夠計算動物距離邊界有多遠的距離。這個資訊可以之後被網格細胞用來估算動物相對與邊界來說已經移動了多少距離，並且也能被用來作為參照點，在之後提醒大鼠這堵牆的位置。
最終，在2015年，第四種細胞進入了我們的視野。它只對奔跑速度有反映，無論動物在哪裡或是朝著哪個方向。這些神經元隨著移動速度的提升成比例地也提升放電率。事實上，我們可以通過查看僅僅一小部分速度細胞的放電頻率來斷言一個動物在給定時間點上的移動速度。速度細胞可能與頭部方向細胞一起擔任向網格細胞持續傳達並更新動物移動的資訊——它的速度、方向、以及它離起點的距離——的角色。
在擁有GPS之前，人類是如何導航的？
| 從網格到位置細胞
我們對於網格細胞的發現，出乎我們意料，讓我們發現了使得位置細胞能夠為哺乳動物所處的環境繪製內部地圖的輸入資訊。我們現在明白了，當動物的大腦試圖追蹤它移動的路徑以及它將要去的位置時，位置細胞整合了內嗅皮質中來自許多類型的細胞的資訊。但即使是這些過程也並不能徹徹底底地解釋清楚哺乳動物是如何導航的。
我們一開始的研究關注於內側內嗅皮質（medial entorhinal cortex）。位置細胞可能也會接受來自外側內嗅皮質的信號，外側內嗅皮質中繼（relay）了來自一些感覺系統的、經過處理的信號，包括物體的氣味資訊和特性資訊。通過整合內嗅皮質內側和外側的輸入信號，位置細胞解讀的是來自整個大腦的資訊。關於來到海馬體的資訊之間發生的複雜交互，以及因此帶來的對於特定位置的記憶，我們的實驗室以及其他研究者們仍在繼續探索，並且這項研究毫無疑問將會在未來很多年一直持續下去。
內側內嗅皮質的空間地圖和海馬體的空間地圖如何共同協助導航？一種開始著手瞭解這個問題的方法是，找找這些地圖有什麼不同。
紐約州立大學下州醫療中心的John Kubie和Robert
U. Muller在1980年揭示了海馬體中位置細胞構成的地圖可能隨著動物移動到新環境中而發生翻天覆地的變化——即使只是進入了同一間房間中同一個位置的新顏色的圍場。
我們實驗室中，通過讓大鼠在一系列多達11個隔間的空間中覓食，發現了大鼠在每一個隔間中都會快速形成這個隔間獨有的地圖。這進一步支持了海馬體依據環境而形成特有地圖的觀點。
相反，內側內嗅皮質形成的地圖是通用的（universal）。在某一個環境的網格地圖的一些特定位置上一起放電的網格細胞——以及頭部方向細胞和邊界細胞——到了另一個環境的地圖上也會在相似位置放電，像是第一張地圖的經緯線被應用到了新的環境中一樣。當動物在籠子的一個隔間往東北方向移動時的細胞放電順序，在它進入了其他隔間以後往同樣的方向移動時又會出現。內側內嗅皮質中這些細胞間的信號傳遞模式，就是大腦在所處環境中用來導航的東西。
這些密碼隨後從內嗅皮質中被傳遞到海馬體中，海馬體利用這些資訊來形成針對於特定環境的地圖。從進化的角度出發，整合兩套地圖的資訊來為一個動物導航看上去是動物用導航系統的一個高效解決方案。內側內嗅皮質中形成的網格所測量的距離和方向，並不會隨著它從一個隔間前往另一個隔間就改變。相反，海馬體中的位置細胞為每個單獨的隔間都形成了獨立的地圖。
在擁有GPS之前，人類是如何導航的？
| 本地地圖 LOCAL MAPS
解讀神經導航系統仍然需要進一步的研究。我們所有關於位置細胞和網格細胞的知識都是從實驗中獲得的，實驗中當大鼠或小鼠在高度人工環境（平面的，沒有任何內部標記的結構）中隨意走動時，它們神經元的電活動被記錄了下來。
實驗與自然環境有很大的不同，自然環境會不斷變化，也充滿了三維物體。研究的簡化性引出了一個問題：當動物處在實驗室外時，位置細胞和網格細胞啟動方式是否與實驗室中相同？
在嘗試模擬動物自然棲息地的複雜迷宮中進行實驗，為此提供了一些線索。在2009年，當動物在複雜迷宮中移動時，我們記錄了網格細胞的活動（在這個迷宮中，每條道路的末端都由曲折的髮卡彎（hairpin turn），用以標誌下一條道路的開始）。研究表明，和預期的一樣，網格細胞形成了六角形模式來為大鼠測量迷宮中的每一條道路的距離。但是每次一隻動物從一條道路轉到另一條時，一個突兀的變化就發生了。在新的道路上，另一個網格模型被疊加上去，幾乎就像大鼠正在進入一個完全不同的隔間時一樣。
我們實驗室隨後的研究表明，網格地圖也可以在開放的環境中分解為小的地圖，如果這些空間足夠大的話。我們現在正在研究這些小的地圖是如何形成一個給定區域的合成地圖的。即使這些實驗因為圍場的平坦和水準而顯得過於簡化。在其他的實驗室中進行的實驗——觀察飛行的蝙蝠和在籠子中爬來爬去的大鼠——也開始呈現出一些線索：位置細胞和頭部方向細胞似乎在任何三維空間的某些特定地方都能放電，並且很有可能網格細胞也是這樣。
在擁有GPS之前，人類是如何導航的？
|空間和記憶力 SPACE AND MEMORY
海馬體區域的導航系統不僅只是能夠説明動物從A點走到B點。除了從內側內嗅皮質接受關於位置、距離和方向的資訊以外，海馬體還記錄位於特定位置的東西——一輛車或者旗杆——還有在那裡發生的事情。於是，被位置細胞創造的空間地圖不僅僅包括關於動物所在之處的資訊，也包括關於動物經歷的事件細節，類似於Tolman的認知地圖的概念。
這些被附加的資訊中一部分似乎來自位於外側內嗅皮質的神經元。關於物體的具體細節和事件的詳細情況與動物的座標結合在一起，並被放入到記憶中。當後來記憶被提取時，事件和位置一起被呈現到意識中。
這種位置的記憶使人想起古希臘和羅馬人發明的記憶策略。“位置記憶法（method of loci）”讓一個人通過想像將每個物體放入到某個地方熟悉的道路中來記憶一系列物品，這樣的地方可以是一處景觀或一個建築——一種稱為“記憶殿堂”的方法。記憶競賽的參與者仍然在使用這種方法來回想很長的數位元清單，字母或者撲克牌。
令人悲傷的是，內嗅皮質是阿爾茲海默症患者最早無法使用的大腦區域之一。這種疾病讓內嗅皮質的腦細胞死亡，所以在內嗅皮質的縮小被認為是診斷潛在患者的一種可靠的測量方式。遊蕩和迷路的傾向也是這種疾病的早期跡象之一。在阿爾茲海默症的晚期，海馬體區域的細胞會死亡，致使病人無法回憶自身經歷或者記起如顏色名字這樣的概念。事實上，最近一個研究證明，對於有某個阿爾茲海默症致病基因（使個體患病風險增加一個級別）的年輕個體來說，他們的網格細胞網路功能可能存在缺陷——這是一個可能產生該疾病新診斷方式的發現。
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豐富的研究新方向 A RICH REPERTOIRE
今天，距離Tolman第一次提出存在對應于我們周圍環境的心理地圖這一看法已經過去了80多年，很顯然在大腦用於計算空間環境位置、距離、速度和方向的複雜表徵中，位置細胞只是組成元素之一。在嚙齒目動物腦部導航系統中發現的多細胞類型也在蝙蝠、猴子和人類腦中存在。它們存在於各類哺乳動物中，這表明哺乳動物的早期導航系統的進化涉及到了網格細胞和其他細胞，也說明瞭各個物種中用於計算位置的神經演算法是相似的。
Tolman地圖的很多構建基礎已被發現，我們正準備開始理解大腦如何創造並部署它們。空間表徵系統已經成為哺乳動物中研究最透徹的回路之一，它使用的演算法也正被用於説明破解大腦導航系統中的神經密碼。
和很多其他正在探索的領域一樣，新的發現引出了很多的新問題。我們知道大腦有內部地圖。但我們仍然需要更好地理解，地圖的基本元素如何一起運作來產生針對性位置的表徵，以及資訊如何被大腦其他系統讀取來為“去哪裡”和“如何去”做決定。
其他的問題還有很多。海馬體和內嗅皮質的空間網路僅僅只能用於本地空間的導航嗎？在嚙齒目動物中，我們檢驗了半徑只有幾米的區域。位置細胞和網格細胞也可以用於長距離導航嗎，比如在蝙蝠遷移幾百米或幾千米的過程中？
最後，我們很好奇網格細胞的起源是什麼，在動物發育過程中是否有重要的形成期，在其他的脊椎或無脊椎動物中能否找到位置細胞和網格細胞。如果無脊椎動物也使用它們，這將暗示著這個空間地圖系統在進化中已經被使用了幾億年。大腦GPS將會繼續提供豐富新穎的前沿研究方向，能讓未來幾代科學家研究上幾十年。
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