How to Catch Cancer Early
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leiphone 作者：黄锦
根據世界衛生組織（WHO）的統計，全球人口有六分之一的死亡由癌症造成，癌症已成為世界第二大死因，僅2015年就有880萬人死於癌症，而就在WHO近期公佈的最新癌症數據顯示，2018年將有960萬人死於癌症。
隨著醫療技術的發展，癌症的治療方式也日趨成熟，包括外科手術，化療治療，放射治療等等。但是癌症本身很少在早期表現出相應症狀，等到症狀被發現並確診，癌症一般已經發展到了中晚期，此時癌細胞很大概率已經轉移到其他器官和組織，根治難度就會加大，死亡率也會大大提高。
因此，癌症的早發現和早治療就變得至關重要，而普通人定期的常規體檢面對早期癌症檢測基本無效，MRI和CT等工具使用頻率又很低而且代價昂貴，市場需要一種能提早發現癌症信號又經濟的檢測工具。
組織活體檢查：古老的秘方
組織活體檢查，即從患者體內去一部分細胞或者組織，進行病理學檢查確定病情的技術。根據記載，活檢最早是阿拉伯醫生Abulcasis（1013-1107）發明的，距今已經快有1000多年的歷史。活檢的好處是，能從病灶的生物組織學結構，對病情做出診斷，而且經濟實惠，但是也有它自身的局限性。
組織活體檢查的局限性體現在：
首先，癌症有異質性，癌症在發生轉移後，這時再僅僅取患者某個部位的癌組織，就不能反映患者整體的情況，而對全部癌組織都進行取樣，在實操上難度較大。
其次，有的腫瘤在受到手術的擾動之後，會增加其加速轉移的風險。再次，不是所有患者的身體特質，都適合做活檢。最後，活檢具有一定的時滯，會對癌症的即時治療帶來一定影響。
體液活體檢查：新時代的福音
直到近年來體液活體檢查的出現，上述的問題終於得到瞭解決，而且體液活檢還能提前診斷出癌症，這也是為什麼體液活體檢查被《MIT Technology Review》評為2015年十大突破性技術的原因。
簡單來說，體液活檢就是透過血液或者尿液，來對癌症等疾病做出診斷。目前體液活檢的檢測內容，主要包括檢測血液中游離的循環腫瘤細胞（CTCs）、腫瘤DNA（ctDNA）、循環RNA（Circulating RNA）和外泌體（攜帶有細胞來源相關的多種蛋白質、脂類、DNA、RNA等）。其中ctDNA、循環RNA和外泌體，是腫瘤自身分泌，或者腫瘤細胞死亡時釋放的物質。
這四種物質均可進入腫瘤內部生長的血管，最終實現全身循環，這是醫生可以透過靜脈血液，檢測這些物質，是否存在的理論基礎。
而體液活檢快速發展的技術基礎，則源自兩場技術革命。
第一是基因測序，從1977年第一代DNA測序技術（Sanger法）出現，發展到現在的三十多年時間裡，測序技術已經取得了相當大的發展，越來越多的人，使用該技術解碼基因組數據，尋找與疾病或者長壽有關聯的遺傳資訊。
第二就是資訊技術，資訊技術革命帶來了越來越多高性能的電腦，行動電話和實用的軟體，人們能夠以越來越快的速度，處理海量的基因數據，從而得到分析結果。
第二就是資訊技術，資訊技術革命帶來了越來越多高性能的電腦，行動電話和實用的軟體，人們能夠以越來越快的速度，處理海量的基因數據，從而得到分析結果。
反過來，體液活檢的發展，也催生了一批優質的癌症檢測公司，而且，根據醫療研究機構Kalorama Information的預測，全球體液活檢市場的規模，有望在2021年達到13億美元，正在逐漸成為一個朝陽產業。
根據所用檢測方法的不同，體液活檢公司大概可以分為三類。
循環腫瘤細胞（CTCs）類
CTC，循環腫瘤細胞，是從原發性或繼發性腫瘤上脫落，並進入血液循環的完整腫瘤細胞。CTC存在，就意味著患者患有轉移性疾病。對於大多數癌症患者而言，CTC在血液中的豐度極低，大約每100萬個血細胞（約1ml血液中），才混雜著1個腫瘤細胞，因此從血液中捕獲CTC技術難度極高，一般而言，此類活檢都是從富集步驟開始，以便提高CTC的濃度。
目前的研究認為，透過分析患者血液中CTC的數量變化，可以判斷患者癌症的進展程度，比如是否發生轉移，還能分析患者對治療的響應程度。
目前專注於CTC診斷的公司有Biocept、Janssen Diagnostics、Qiagen、Epic Sciences和CytoTrack等。其中，成立於1997年的Biocept已在NASDAQ掛牌上市，市值730萬美金，其基於CTC和ctDNA的體液活檢技術，已覆蓋包括肺癌、結直腸癌、胃癌、乳癌和黑色素瘤等領域的診斷與指導治療。
腫瘤DNA（ctDNA）類
ctDNA是片段化的DNA，由癌細胞在凋亡或壞死過程中，釋放到血漿，其攜帶了大量癌細胞的資訊，因此透過分析ctDNA，可以瞭解患者的癌細胞情況。
最重要的是，不同於轉移指標CTC，ctDNA有望成為一種檢測癌症發生與否的早期指標，但是，ctDNA片段極其稀少，而且癌症早期死亡破裂的癌細胞也較少，這使得其分離和鑒定，都變得十分困難。
由於總的游離DNA（cfDNA）樣本中存在少量ctDNA，因此業界一般使用高度靈敏的技術來檢測，比如PCR和新一代測序（NGS）。
目前，包括產前診斷之父、香港中文大學教授盧煜明在內的多個團隊在內，都在全力研究這種革命性的檢測手段。
目前ctDNA檢測領域的代表公司有Genomic Health、Grail、Guardant Health、Personal Genome Diagnostics和Pathway Genomics等。
其中，除了市值已經24億美金的Genomic Health，名氣最大的莫過於後起之秀Grail和Guardant Health了。
Grail於2016年在加州門洛帕克市(Menlo Park)成立，主要利用生物科技從事癌症檢測業務，其投資者包括微軟董事長比爾·蓋茲和亞馬遜創始人貝索斯，其他投資方還包括中國互聯網公司騰訊，基因組測序公司Illumina、強生、百時美施貴寶製藥公司，新基醫藥和默克製藥，投資人陣容財力和技術兼備，堪稱豪華。
在Illumina的ctDNA測序技術的支持下，Grail的近年來交出的成績單也十分亮眼。
在2017年度的ASCO大會上，Grail彙報了其最新成果：挖掘到與腫瘤有關的少量DNA突變，打破傳統診斷方法，因為突變片段太小，而檢測不到的壁壘。
他們以124名晚期癌症患者為研究對象，證實73%的腫瘤相關基因突變，能夠在患者血液裡游離的DNA片段中檢測到。該技術針對早期癌症(I期到III期)的檢出率，在56%到80%間不等，靈敏度為98%，為實現癌症早期篩查邁進重要一步。
在當年的5月，Grail還宣佈了與香港的早期診斷技術公司Cirina的合併。而Cirina正是由前文提到的，香港中文大學教授，血液診斷領域的先驅，無創DNA產前檢測奠基人盧煜明教授（Dennis Lo）創立的，他掌握著血液診斷技術中的一些關鍵技術。此舉進一步加強了GRAIL檢測早期癌症的能力，比如盧煜明教授擅長的鼻咽癌領域。
而且，Grail去年12月曾表示，公司首款癌症檢測產品(鼻咽癌檢測)將於2018年推出。此外，Grail還致力於乳腺癌檢測研究。
在今年3月完成3億美元的C輪融資之後，Grail繼續在朝著自己的目標：創建「泛癌症」篩選檢測服務而努力，據外媒報導，其下一步很可能會選擇在香港IPO，並融資5億美元。
Grail的主要競爭對手Guardant Health也沒閒著。
Guardant Health成立於2013年，是加州的一家液體活檢公司，專注於癌症的診斷控制，致力於找到患者某種特定腫瘤細胞的即時最佳治療方案。公司於2014年推出了其第一個商用血液癌症篩檢產品Guardant360，該技術僅需2小瓶血，就可以做非侵入式的癌症篩查。
目前，Guardant Health已於17年5月完成了3.6億美元E輪融資，融資總額達5.5億美元，軟銀集團是其最主要投資者。另外，全世界的腫瘤科醫師，已經針對患者使用了 Guardant360 高達35000次之多，使其成為應用最廣泛的綜合液體活檢之一。
基於Guardant360的技術，公司現在還啓動了癌症早期檢測工作項目Project LUNAR，並計劃在五年內，對一百多萬名癌症患者的腫瘤DNA進行測序。
外泌體類
外泌體，指的是包含了複雜RNA和蛋白質的小膜泡。外泌體通常直徑只有幾十奈米，研究人員在1981年才注意到這小傢伙的存在，直到1987年它才有自己的名字「exosomes」。
近年來，外泌體的研究在癌症領域大放異彩，它之所以能夠作為癌症的診斷工具，是因為外泌體中攜帶著癌細胞的DNA，RNA和蛋白質等資訊，透過分析外泌體，可以直接獲得癌細胞的基本資訊。
根據研究人員介紹，外泌體的另一個優點在於，與CTC相比，外泌體的採集不需要大量的血液；而且，即使在冷庫裡保存30年的血液，也可以分離和檢測出外泌體。
目前像Codiak BioScience、Exosome Diagnostics和Exosome Sciences，都在開展外泌體的研究。
2015年，Codiak的創始人，安德森癌症中心癌生物學主任Raghu Kalluri於6月24日在《自然》上刊文稱，胰腺癌癌細胞外泌體（exosomes）中，包含的一種蛋白，有可能可以作為一種非侵入性診斷，和篩查處於適合手術治療階段的，早期胰腺癌。
據Kalluri介紹，基於外泌體的胰腺癌檢測，手段特異性和敏感性非常高，更重要的是它可以將慢性胰腺炎，與早期或晚期胰腺癌區分開來。
這對於檢測和治療胰腺癌，無疑來說是一個好消息，這也是Codiak在成立之初，就能夠獲得高達3100萬美元融資的重要原因，現在公司已經進入C輪，總融資額已達1.68億美元。
當然也有其他另辟蹊徑的公司。
比如從癌細胞的對立面——免疫細胞進行著手的Freenome，Freenome透過檢測血液中的CI DNA（循環免疫DNA），來檢測癌症，比起CTC，單位血液裡的CI DNA佔比能達到80%，更容易檢測，目前公司已完成6500萬美元的A輪融資，還得到了Google母公司旗下生命科學部門Verily的青睞，其產品也已經開始應用於大腸癌檢測。
還有的體液檢測公司，是利用RNA技術開展癌症檢測的，Cofactor Genomics，該公司在2015年得到了美國國立衛生研究院（NIH）150美元的資助，兩年後完成了A輪1800萬美元融資，其基於circRNA的疾病（研究表明circRNA與包括冠狀動脈疾病、帕金森病、精神疾病和癌症在內的疾病密切的聯繫）檢測技術對其他癌症檢測技術來說，是一個重要補充。
從整體上來說，大部分公司還是選擇了ctDNA路線，少部分選擇CTC，外泌體和RNA就更小眾了。
當然，體液活檢領域少不了中國玩家的身影，包括華大基因、泛生子、達安基因、安諾優達、藥明康德等公司，都是這一領域的佼佼者。
華大基因更是從2013年起，就投入了大量的人力物力財力，展開癌症腫瘤相關的臨床檢測服務，現在已經成為唯一一家在CTC，ctDNA和外泌體三個方面，全方位覆蓋體液活檢的企業。透過強大的自身技術實力，充沛的資金，華大基因有望成為與Grail等外企，齊頭並進的中國主力軍。
我們相信，隨著體液診斷技術的不斷成熟，普惠的癌症早期檢測將不再是人們的夢想。
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