MEDICAL BREAKTHROUGHS: Fourth Industrial Revolution opens new era of AI-based healthcare
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來源： 醫生科研助手
很久以前，人工智慧（Artificial Intelligence， AI）給人的感覺，還像是科幻片裡的故事，直到去年3月，Google旗下的Deep Mind研發的圍棋AI，AlphaGo，戰勝了圍棋老將李世石，一夜之間AI的名聲火遍大街小巷，人們不管懂不懂AI、懂不懂圍棋，都對這個話題進行了各種摻和。
後來，正在圍棋界還對它不能釋懷之際，它跑去玩起了電競，再後來，它又說要進軍醫學了。
此時，我們才真正關心起它來。不看不知道，原來，AI想學醫已經想了30多年了！大概之前還沒有太好的成績，至少沒有「威脅」到醫生的存在，所以在我們普通醫生眼裡，都只是小透明吧。然而這段時間，大AI們的各種活動又頻繁起來，除了AlphaGo的升級版Master，又去圍棋圈攪個血雨腥風，醫學界也頻頻出現它們的身影。
去年底到今年初短短三個月內，就連續有好幾篇新的研究，發表在醫學頂級刊物上；尤其是Nature今年1月剛剛增設的子刊Nature Biomedical Engineering，一上來就連放三篇人工智慧研究，相當驚艷。
JAMA：糖尿病視網膜病變的高靈敏、高特異診斷
AI的「深度學習」技術，包含一系列的算法，使程序能夠自己透過對一個龐大的樣本數據集，進行學習、優化自身，來實現某種行為。這份JAMA上的研究採用的算法，是深度卷積神經網路（convolutional neural network， CNN），用來進行圖像辨識與分類。
研究者用128，175張視網膜照片，作為訓練數據庫，讓AI學會自動檢測糖尿病視網膜病變，和視網膜黃斑水腫。這將近13萬張圖片，是由54名美國證認的眼科專家，和高級眼科住院醫師，進行分類與分級。
經過8個月學習期，研究者讓AI分別在2個新的數據庫中，驗證它的兩個操作點，一個操作點做高特異性選擇，另一個做度靈敏度選擇。
新的數據庫分別為EyePACS－1和Messidor－2，來自兩個眼科臨床機構，包含9963和4997張視網膜照片，並由至少7位眼科專家進行分類與評級。
對數據集EyePACS－1，AI的高特異性操作點辨識的靈敏度達到90．3％，特異性達到98．1％；對Messidor－2，AI辨識的靈敏度有87．0％，特異性有98．5％。用AI的第2個操作點即高靈敏度操作點辨識，對EyePACS－1的靈敏度有97．5％，特異性有93．4％；對Messidor－2的靈敏度有96．1％，特異性有93．9％。
EyePACS－1數據集中，AI的靈敏度和特異性曲線。8個圓點代表8位眼科專家，兩個稜形分別代表，AI的高特異性操作點，和高靈敏度操作點。
這份研究是去年12月發表，表明AI的圖像辨識功底，已經有了很了不起的特異性和靈敏度，跟人類眼科專家不相上下。不過研究者也說了，它的臨床應用還有待進一步評估。對了，本研究也是由Google公司領導，與美國、印度多個知名研究機構合作進行。
Nature：開啓皮膚癌的智慧手機篩查
皮膚癌的診斷，通常是靠醫生的視診發現可疑病變，再進一步通過皮膚鏡、活檢等手段確定。但皮膚紋理如此細密而變化多端，也給視診增加了難度。所以，這份來自史丹佛大學的研究也採用了深度CNN算法，來對皮膚圖像進行辨識。
它之所以能登上當期Nature的封面，想必是由於它宏偉壯麗。第一是想法有魄力，他們不僅是幫助醫生診斷，簡直是踢館——要讓人們用智能手機就可以進行皮膚惡性病變的篩查。
第二是數據量很暴力，之前的皮膚AI研究都要依靠專業圖像，如皮膚鏡圖像，或病理活檢圖像，不易獲得，所以數據量比較小，最後訓練出來的小AI們，放到真實的臨床環境中，效率就不高；但要用手機拍照的圖片訓練，又會受到縮放、角度、光線等因素的影響，恐怕一樣效率不高，怎麼破？
本研究先用目前世界上最大的，開源圖像辨識數據庫ImageNet中的128萬張圖片，進行預訓練，再用自己的129，450張圖片的數據庫進行調諧，其中包括3，374張皮膚鏡圖像。
第三是技術（說起來）很簡單，前人的研究都有許多預處理步驟，如病變分層、提取特定表現的視覺特徵等，但本AI的訓練是「端對端（end－to－end）」的，只有原始像素和圖像標籤，用單一網路同時對付普通照片和皮膚鏡圖像。
最後在新的圖片數據集中進行驗證，這些圖片都事先以活檢來確認過。本AI與至少21位皮膚專家的診斷，進行兩場比拼。第一場，是鑒別角化細胞癌與良性脂溢性角化病，即辨識最常見的癌變。第二場，是鑒別惡性黑色素瘤和良性的痣，即辨識最致命的癌變。
三幅圖分別為角化癌照片、黑色素瘤的照片以及黑色素瘤的皮膚鏡圖像辨識。曲線是AI對病變辨識的靈敏度－特異性曲線，每個圓點代表一位專家的辨識，綠點是專家們的平均值，綠色誤差線是標準差。
可以看到，大多數圓點都在藍色曲線以下，平均值也是。說明專家們判斷的特異性和靈敏度，都輸給了AI。
乍一看，這個研究確實像踢館。不過仔細一想，確診是離不開活檢的，還有其他臨床資訊，而照片辨識只是初篩。預計到2021年就會有63億台智能手機裝上這樣的App，為大家進行皮膚癌的早期篩查了。
Nature Biomedical Engineering：罕見病的診療建議及監控
上一篇研究提到，數據量越大，訓練出來的AI就越準確。那麼罕見病怎麼辦？原本就沒有這麼多病例，是不是可以退出江湖了？中山大學的研究者證明給你看，少量數據不僅一樣可以達到很高的辨識準確度，還可以進行風險分層、給出治療建議，而且已經進入臨床試驗了！
又是CNN算法，這回是辨識先天性白內障（Congenital Cataract， CC），人群中發病率只有1％，還多出現於欠發達地區，醫療資源相對匱乏，於是需要更高效的監控。
這位AI寶寶是有名字的，叫CC－Cruiser，即CC巡洋艦。它的訓練數據庫，包括帶有診斷標記的410張，各種嚴重程度的CC圖片，和476張正常圖片，那410張CC圖片又各自帶有嚴重程度標記（晶體混濁面積、密度、位置）和治療建議（手術或隨訪）標記，就這麼低調華麗有內涵。
之後進行了多項驗試。包括電腦模擬測試（in silico test）、57例臨床樣本的臨床試驗、53例樣本的網路圖片測試，CC－Cruiser的表現都很令人滿意。
以人類專家意見為參考，對前兩者的診斷準確率都在98％左右，網絡圖片品質參差不齊，但也達到了92．45％；對風險評估、診斷建議的判斷也同樣出色。
接下來是有趣的「大海撈針試驗」，模擬CC的發病率，混淆100張正常圖片和1張CC圖片讓它辨識，連測3組，CC－Cruiser都全部通關。最後在跟人類眼科醫生的比拼中，不出意料地贏了。
這麼優秀的AI，給它發個規培證吧～研究者建立了一個雲平台，來幫助非專科醫院進行診療。
地方醫院裡來了一位患者，他的人口學資訊、聯繫方式連同眼科檢查資料，都一起上傳到CC－Cruiser處理器和雲平台，讓它進行診斷、風險評估並給出治療建議。如果建是手術，則同時給中國衛生部兒童白內障計劃（CCPMOH）的專家，發送提示進行人工確認，專家和地方醫院、患者進行溝通，制訂治療計劃。
Nature Biomedical Engineering：腦瘤的術中快速診斷
圖像辨識除了CNN，還有別的算法。在一項關於腦瘤術中快速診斷的研究中，研究者用採一項叫受激拉曼散射顯微鏡（stimulated Raman scattering， SRS）的技術，生成高度模擬傳統的HE染色病理切片的新圖像，稱之為受激拉曼組織學（stimulated Raman histology， SRH）圖像。病理醫生對SRH圖像和傳統HE圖像做了比較，確認了SRH的診斷作用。
AI在這個研究中並不是主角，而是錦上添花。雖然SRS比傳統的病理切片，節省了很多組織樣本預處理的時間，大大提高了術中診斷的速度，但研究者仍嫌病理醫生人手不夠，希望用AI來服務大眾。
這回採用的算法叫多層感知機（Multilayer Perceptron， MLP），更適應目前常用的電腦的處理能力。研究者用來自101名患者的12，897張SRH高倍視野圖片，建立訓練庫，同時也加入了一個外部的開源圖像數據庫WND－CHRM的2，919張圖片，讓MLP進行迭代，直到診斷的預測值和觀察值差距最小。
MLP根據神外醫生做出決策的需要，對圖像進行四種分類：非病變組織、低級別膠質瘤、高級別膠質瘤和非膠質腫瘤（包括轉移瘤、腦膜瘤、淋巴瘤和成神經管細胞瘤）。
用了30個案例對MLP進行驗證，結果它在樣本層面能做到100％區分病變和非病變；對單個顯微視野的辨識則能達到94．1％的特異性和94．5％的靈敏度。在病變樣本中，MLP能以90％的準確率區分膠質瘤和非膠質瘤。
a， MLP對30個樣本的病變與非病變鑒別；b， MLP對膠質瘤和非膠質瘤的鑒別；c， MLP對30個樣本進行4種分類的總體情況。NL，非病變；LG，低級別膠質瘤；HGG，高級別膠質瘤；NG，非膠質腫瘤。
研究者稱，這個結果已可以滿意了，AI可以幫助病理醫生，進行術中快速診斷，並彌補醫生的個體水平差距，但將來還要研發更準確、更細化的方法。
Nature Biomedical Engineering：神經假體的精確控制
前面的研究都是在診斷上下功夫，最多給出治療建議，但它能切實地進行治療，改善病情嗎？這項來自倫敦帝國理工學院的研究就是一個成功的探索。
被截肢的患者裝了假肢，如何恢復自主運動功能？靶向肌肉神經移植術（targeted muscle reinnervation， TMR）是本領域的一個突破，例如將正中神經接到肱二頭肌長頭。之後需要檢測相關肌肉神經的電活動資訊，來實現患者對假肢的控制。
傳統的做法是用兩個電極檢測，整個肌肉（或肌群）的電活動，但由於位置太模糊，容易跟鄰近肌肉的資訊發生交叉，不容易做到精確控制。
本研究則使用了至少50個更小的電極緊密排布，使得檢測到的資訊更為細緻豐富，可獲得單個神經元的電活動資訊，並使用一種叫支持向量機（support vector machine， SVM）的機器學習算法來處理，與傳統方法比較，精確度有很大的提高（97％ VS 85％）。
a， 上圖：傳統方法用兩個電極記錄機電信號。下圖：高密度肌電系統使得AI能夠辨識單個運動單元及其放電率。b，c， 示例盂肱關節截肢並TMR術後患者，用高密度肌電圖解碼神經驅動
b， 虛線區為神經移植區域）。給予3個電極陣列來收信肌電信號
（c）不過從圖上看，很顯然這麼個龐然大物攜帶起來肯定不方便。但這至少提供了一種思路，研究者也會在將來尋找更好的設備，或開發新的方法來解決。
原文：Man／machine interface based on the discharge timings of spinal motor neurons after targeted muscle reinnervation
如此看來，AI在醫學圈的事業好像終於起飛了呢。
近日又聽到圍棋圈傳出，4月要進行人機大戰第二季的消息，這回對擂雙方是AlphaGo和柯潔。柯潔已經算是圍棋界百年一遇的奇才了，但現在連對戰圍棋AI「絕藝」都有些吃力，人工智慧的發展確實令人震驚。而且，聽說這回是AlphaGo在圍棋界的最後一戰，之後大概就潛心學醫了吧。
至於那些「AI要替代醫生、我們的存在還有沒有意義」之類的言論，向來心大的麥子覺得，我們發明的一切東西難道不都是為我們所用的嗎？
況且，還有小型研究要研發寫病理報告的AI，給病理醫師騰出認真讀片的時間呢（Arch． Pathol． Lab． Med． （2015） 139， 929–935．），說不定很快臨床醫生就有病歷AI、科研人員就有論文AI了。
小弟是醫師，對醫療AI的應用與商機有一些idea,歡迎對醫療AI有興趣的公司與我連絡，也許我們可以合作開創新的AI應用，請在下方留連絡方式
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